jurnal 8

Asam α-lipoic dan Penyakit Kardiovaskular

Stephanie D. Wollin dan Peter J. H. Jones2

Sekolah Diet dan Nutrisi Manusia, Universitas McGill, Ste-Anne-de-Bellevue, Québec, Kanada

    ↵ 2To siapa korespondensi harus ditangani. E-mail: jonesp@macdonald.mcgill.ca.

Abstrak

Asam α-lipoic (ALA) telah diidentifikasi sebagai antioksidan kuat yang ditemukan secara alami dalam makanan kita, tetapi tampaknya telah meningkatkan kapasitas fungsional ketika diberikan sebagai suplemen dalam bentuk alami atau sintetis isolat. ALA dan mengurangi mitranya aktif, asam dihydrolipoic (DHLA), telah ditunjukkan untuk memerangi stres oksidatif dengan pendinginan berbagai spesies oksigen reaktif (ROS). Karena molekul ini dapat larut dalam porsi baik berair dan lipid dari sel, fungsi biologis yang tidak terbatas hanya pada satu lingkungan. Selain ROS scavenging, ALA telah terbukti terlibat dalam daur ulang antioksidan lain dalam tubuh termasuk vitamin C dan E dan glutation. Tidak hanya memiliki kualitas antioksidan molekul ini telah dipelajari, tetapi ada juga beberapa laporan yang berkaitan dengan karakteristik darah lipid modulasi, perlindungan terhadap oksidasi LDL dan modulasi hipertensi. Oleh karena itu, ALA merupakan agen pelindung mungkin terhadap faktor risiko penyakit kardiovaskular (CVD). Tujuan dari kajian ini adalah untuk memeriksa literatur yang berkaitan dengan ALA dalam kaitannya dengan CVD dan menjelaskan tindakan yang paling kuat dan menggunakan potensi antioksidan alami ini. Meskipun banyak penelitian tentang ALA, banyak pertanyaan yang menyangkut penggunaan ALA sebagai suplemen. Tidak ada konsensus mengenai dosis, frekuensi dosis, bentuk administrasi, dan / atau bentuk yang diinginkan dari ALA. Namun, secara kolektif literatur meningkatkan pemahaman kita tentang penggunaan potensial untuk suplementasi dengan ALA dan mengidentifikasi area kunci untuk penelitian masa depan.


Asam α-lipoic (ALA) 2 adalah senyawa alami kimia bernama asam 1,2-dithiolane-3-pentanoic (C8H14O2S2). Hal ini juga disebut sebagai asam thioctic (1). Pada manusia, ALA disintesis oleh hati dan jaringan lain, dan fungsi sebagai kofaktor dalam dehidrogenase piruvat dan α keto-glutarate dehidrogenase (2). Baru ALA telah terbukti diperlukan untuk dekarboksilasi oksidatif piruvat menjadi asetil-CoA, langkah penting menjembatani kesenjangan antara glikolisis dan siklus asam sitrat (3). Asam α-lipoic adalah baik air dan larut dalam lemak, dan karena itu, tersebar luas pada tumbuhan dan hewan di kedua membran seluler dan sitosol (4). Selain itu, ALA dan bentuk dithiol tereduksi, asam dihydrolipoic (DHLA), adalah antioksidan kuat (Gambar 1), fungsi mereka dijelaskan oleh Biewenga et al. (5) meliputi: 1) pendinginan spesies oksigen reaktif, 2) regenerasi antioksidan eksogen dan endogen seperti vitamin C dan E, dan glutation, 3) khelasi ion logam, dan 4) perbaikan protein teroksidasi. Dalam kebanyakan sel yang mengandung mitokondria, ALA dikurangi dengan reaksi NADH-dependent dengan dehidrogenase lipoamide untuk membentuk DHLA. Dalam sel-sel yang kekurangan mitokondria ALA dapat dikurangi menjadi DHLA melalui NADPH dengan glutathione dan thioredoxin reductases (6).

Sederhana diagram alpha-lipoic acid dan bentuk tereduksi nya asam dihydrolipoic.

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa stres oksidatif memainkan peran penting dalam etiologi penyakit kardiovaskular (CVD). Penelitian terkait menyelidiki pendekatan yang mengurangi stres oksidatif melalui suplementasi dengan senyawa antioksidan. Tujuan utama dari kajian ini adalah untuk menguji penelitian hewan dan manusia untuk secara kritis menentukan manfaat kesehatan yang masuk akal suplementasi ALA, dan untuk menilai mekanisme mungkin dengan mana mereka menampakkan diri berkaitan dengan faktor risiko CVD.
Bagian SectionNext Sebelumnya
Sifat ALA.

Oksigen lingkungan, yang bahan bakar sistem biologi, koordinat reaksi biokimia penting untuk produksi energi dan memungkinkan sintesis senyawa biologis penting. Namun, molekul-molekul yang kuat, disebut sebagai spesies oksigen reaktif (ROS), juga memiliki kapasitas untuk memberi efek toksik pada organisme aerobik. ROS memiliki kapasitas untuk mengoksidasi lipid, gula, protein dan DNA. Kejadian-kejadian tersebut dapat menyebabkan kerusakan makanan, disfungsi membran, modifikasi protein, inaktivasi enzim, melanggar untai DNA dan modifikasi urutan basa DNA (7). Pemahaman saat tindakan ROS menunjukkan peran penyebab dalam penyakit kronis termasuk penyakit jantung, kanker, diabetes dan lebih umum penuaan. Akibatnya, peran antioksidan dan kemampuan mereka untuk melindungi sistem biologis dari kerusakan oksidatif telah menerima perhatian meningkat. Oleh karena itu, ALA adalah kepentingan karena diketahui untuk mengikat radikal hidroksil, singlet oksigen, hidrogen peroksida, asam hipoklorit, peroxynitrite dan oksida nitrat. DHLA juga memadamkan radikal peroxyl dan superoksida membuat ALA / DHLA pasangan redoks salah satu sistem antioksidan biologis yang paling kuat (8). Selanjutnya, kedua molekul mengerahkan tindakan antioksidan tambahan melalui khelasi tembaga, besi dan logam transisi lainnya (9).

ALA terjadi secara alami dalam makanan manusia dan ditemukan dalam kelimpahan dalam jaringan hewan dengan aktivitas metabolik tinggi seperti jantung, hati dan ginjal, dan pada tingkat lebih rendah dalam buah-buahan dan sayuran (10). Konsentrasi dari tertinggi ke terendah dalam sumber-sumber nonanimal adalah: bayam, brokoli, tomat, ercis, kubis brussel dan bekatul. Semua ALA dipasok oleh diet diangkut dalam aliran darah ke jaringan dan dimasukkan ke dalam sel. Setelah bagian dari sel, ALA harus translokasi ke dalam mitokondria di mana ALA-membutuhkan kompleks enzim yang ada (11). ALA asal hewan yang diserap sebagai lipoyl-lisin, karena sebagian besar untuk fakta bahwa enzim proteolitik pencernaan tidak efektif membelah ikatan peptida antara keduanya. ALA dapat diperoleh melalui sintesis de novo melalui lipoic sintase asam berasal dari asam lemak asam oktanoat dan sistein dalam mitokondria (11-13). Morikawa et al. (11) berkomentar bahwa pada mamalia, ALA tidak cukup dipasok oleh diet dan oleh karena itu de novo sintesis terjadi di jantung, hati dan testis untuk membentuk ALA yang dibutuhkan untuk tujuan seperti penggabungan ke kompleks enzim. Oleh karena itu, sumber-sumber ALA diperkirakan untuk memberikan sangat sedikit bebas ALA ke dalam sirkulasi. Hanya melalui suplementasi ALA mencapai tingkat yang berpotensi terapeutik.

Para peneliti telah melaporkan dosis terapi pada manusia berkisar 200-1800 mg ALA / d (14-19). Hermann et al. (18) menemukan bahwa paruh rasemat ALA dalam plasma adalah 30 menit. Para penulis menduga bahwa hati bertanggung jawab untuk penghapusan ALA, dan bahwa bioavailabilitas dapat berkisar 20-38% tergantung pada isomer R atau S dan formulasi diuji. ALA ada sebagai dua enantiomer berbeda, secara biologis aktif (R)-isomer dan (S)-isomer, yang menjadi bagian terakhir dari campuran rasemat sintetis tetapi ditemukan minimal pada jaringan biologi (20). ALA rentang bioavailabilitas menyebabkan perbedaan efek merugikan setelah dosis oral bila dibandingkan dengan interperitoneal (IP), subkutan dan intravena (IV) administrasi. Oral dosis mematikan (LD50) untuk tikus dan tikus adalah 1.130 dan 502 mg / kg, masing-masing, dibandingkan dengan LD50 IP 200 dan 160 mg / kg untuk tikus dan mencit, masing-masing (5). Ekstrapolasi data ini akan menimbulkan anggapan bahwa manusia dapat mentolerir beberapa gram ALA diberikan secara oral (5).

Setelah penyerapan ke dalam sel-sel dari berbagai jaringan, ALA direduksi menjadi DHLA, yang kemudian dapat dengan mudah diangkut keluar dari bagian dalam sel dan berfungsi secara efektif dalam ruang ekstraselular (21). Hal ini dalam bentuk yang diyakini memiliki potensi antioksidan terbesarnya. Kagan et al. (21) melaporkan bahwa DHLA / ALA memiliki potensi redoks -0.32 V dibandingkan dengan glutation tereduksi / glutation teroksidasi Pasangan (GSH / GSSG) di -0.24 V. Perbedaan ini menetapkan DHLA yang memiliki potensi mengurangi besar dalam sel dan karena itu bisa menawarkan perlindungan lebih dari kerusakan oksidatif dari glutathione, pelindung selular mapan.

Schupke et al. (22) telah mengidentifikasi serangkaian ALA metabolit yang mungkin menawarkan beberapa tingkat perlindungan dalam sistem selular. Metabolit ini diproduksi melalui β-oksidasi ALA rantai samping pentanoic. Beberapa metabolit utama adalah 3-methoxylipoic asam, asam 3-ketolipoic dan asam bisnorlipoic (22). Lengkap β-oksidasi ALA telah terbukti secara eksperimental oleh Harrison dan McCormick (23). Mengetahui bahwa CO2 merupakan produk metabolisme substrat dihasilkan oleh degradasi asetil-CoA melalui siklus TCA, para peneliti diberikan asam 14C-lipoic ke tikus. Hasilnya menunjukkan bahwa 25% dari dosis yang dihembuskan sebagai 14CO2 dalam waktu 2 jam setelah pemberian, mencapai jumlah total 30% setelah 24 jam. Para penulis kemudian menyimpulkan bahwa ~ 60% dari dosis ALA telah dimetabolisme melalui β-oksidasi. Biewenga et al. (5) juga menegaskan β-oksidasi pada manusia dengan mengukur penampilan metabolit asam bisnorlipoic dalam plasma. Puncak konsentrasi muncul ~ 189 menit setelah pemberian oral 1 g (R) Asam-lipoic. Fungsi yang tepat dari metabolit ini tidak dipahami dengan jelas, namun, diyakini bahwa komponen ini dapat menyebabkan manfaat penggunaan terapi ALA (5).
Bagian SectionNext Sebelumnya
ALA dan CVD Faktor Risiko. Oksidasi LDL.

Faktor risiko aterosklerosis mapan sebagai terutama hiperlipidemia, merokok, diabetes mellitus, hyperhomocyste (i) nemia dan hipertensi (24). Mekanisme yang masing-masing faktor berkontribusi terhadap proses penyakit dan setiap interaksi yang terjadi di antara mereka tidak sepenuhnya dipahami. Salah satu peristiwa yang umum untuk faktor-faktor risiko adalah generasi stres oksidatif (24). Hipotesis bahwa stres oksidatif merupakan faktor penyebab utama dalam aterosklerosis adalah mendapatkan penerimaan yang lebih besar (25,26). Modifikasi oksidatif LDL kolesterol meningkat atherogenicity dengan mengubah sel reseptor penyerapan partikel-partikel ini, terutama sel dalam intima pembuluh darah (26). Selanjutnya, LDL teroksidasi diambil oleh reseptor scavenger pada monosit, sel-sel otot polos dan makrofag dalam suatu proses yang tidak terkendali menyebabkan akumulasi lipid dan pembentukan sel busa, fitur awal plak aterosklerotik. Di lesi aterosklerotik dini, peningkatan stres oksidatif membangkitkan peristiwa inflamasi yang lebih menghasilkan peroksida, radikal hidroksil dan superperoxides dalam endotelium. Peristiwa inflamasi pada gilirannya melanjutkan siklus kerusakan pembuluh darah. Mengingat mekanisme ini, penelitian saat ini berfokus pada efek antioksidan menunjukkan efek perlindungan pada oksidasi kolesterol LDL dapat menyebabkan mitigasi dari proses aterosklerosis (27). Oleh karena itu, masuk akal untuk percaya bahwa pemberian rendah untuk jumlah moderat antioksidan akan membuat kontribusi yang besar terhadap penurunan risiko penyakit jantung, stroke dan hipertensi, yang berhubungan dengan proses aterosklerosis (26,28).

Mengetahui bahwa ALA memiliki kapasitas untuk mendaur ulang antioksidan endogen (Gambar 2), manfaat kardiovaskular dikaitkan ditetapkan untuk entitas daur ulang mungkin bisa ditingkatkan secara sinergis melalui suplementasi dengan ALA. Meski tidak terbukti secara meyakinkan, telah diusulkan melalui bukti-bukti epidemiologis dan klinis (29) bahwa konsentrasi tinggi vitamin E dapat melindungi terhadap radikal oksidasi kolesterol LDL bebas dan mengurangi risiko CVD (30,31). Kagen dkk. (21) mempertahankan konsentrasi tinggi vitamin E pada manusia dan menemukan bahwa ALA efektif dalam daur ulang vitamin E dengan berinteraksi secara sinergis dengan vitamin C. Para penulis menyimpulkan bahwa daur ulang vitamin E dan antioksidan lainnya oleh pereduksi plasma seperti ALA dapat menjadi penting mekanisme perlindungan antioksidan meningkatkan LDL.
Peran asam α-lipoic dalam daur ulang sistem antioksidan lainnya. Diadaptasi dari (9).

Bukti lebih lanjut diberikan oleh Marangon et al. (16), yang membandingkan efek ALA dan α-tokoferol (AT) suplementasi pada pengukuran stres oksidatif. Tiga puluh satu orang dewasa sehat berpartisipasi dalam studi acak paralel pengujian ALA pada 600 mg / d atau AT pada 400 iu / d untuk 2 mo diikuti oleh kombinasi dari kedua suplemen untuk tambahan 2 mo. Hasil penelitian menunjukkan tidak ada perubahan dalam BMI atau profil lipid terlepas dari suplemen diambil. Ketika ukuran stres oksidatif dianalisis, ALA penurunan plasma karbonil sedangkan AT tidak berpengaruh. Selain itu, baik AT dan ALA saja penurunan kadar F2-isoprostan kemih. Dalam kombinasi, dua suplemen lanjut penurunan kadar F2-isoprostan. Namun, tampaknya ada urutan aturan tambahan dalam bermain, dimana menambahkan AT ALA diinduksi efek, tetapi tidak sebaliknya. Alasan seperti efek aditif sekuensial belum didefinisikan dalam literatur. Selanjutnya, ALA telah terbukti meningkatkan LDL jeda waktu oxidizability pembentukan lipid peroksida setelah kedua tembaga dan 2,2 '-azobisamidinopropane hidroklorida (AAPH) oksidasi katalis. Namun, suplemen oral dengan ALA tidak mempengaruhi pembentukan diena terkonjugasi. Marangon et al. (16) menyimpulkan bahwa ALA mencegah aterosklerosis dini melalui efek antioksidan.

Kapasitas untuk perlindungan peroksidasi LDL manusia dan khelasi tiol Cu2 + oleh DHLA telah diteliti (32). DHLA meningkat jeda waktu dengan cara yang tergantung konsentrasi dengan konsentrasi perlakuan berkisar dari 0 sampai 10 umol / L. Demikian pula, DHLA berkurang Cu2 + khelasi secara dosis-tergantung, tetapi ketika konsentrasi melebihi DHLA 5 umol / L efek ini dihambat (32). ALA dilaporkan sebagai tidak memiliki efek pada Cu2 + peroksidasi diinduksi LDL pada konsentrasi apapun. Alasan di balik temuan ini didasarkan pada bukti bahwa efek menguntungkan dari DHLA khelasi dimediasi melalui kelompok sulfydral karboksilat dan bebas dari molekul DHLA, jika jenis yang sama efek akan telah menimbulkan melalui penggunaan ALA dalam bentuk oksidatif yang (32).
Efek ALA terhadap profil lipid darah dan pembentukan plak.

Pada awal tahun 1958, peneliti menyelidiki kapasitas penurun lipid ALA pada kelinci (33,34). Hasil dari dua studi yang bertentangan dengan Angelucci dan Mascitelli-Coriandoli (33) melaporkan bahwa ALA penurunan kadar kolesterol plasma sebesar 50%, namun Kritchevsky (34) menunjukkan peningkatan aterosklerosis aorta pada kelinci dan tidak ada aktivitas penurun kolesterol dengan suplemen ALA. Dalam upaya untuk mengatasi perbedaan ini, Ivanov (35) menemukan bahwa diet ALA dari 1 mg / kg diet tidak hanya mengurangi kadar kolesterol total dan lipoprotein dalam jaringan serum dan aorta kelinci, tetapi juga mengintensifkan jaringan respirasi dalam hati , hati dan pembuluh darah. Kemudian, Shih (36) mempelajari efek ALA pada aterosklerosis pada puyuh Jepang. Burung-burung diberi makan diet yang mengandung 0,25% kolesterol selama 12 minggu, saat menerima 2,5 mg / minggu ALA dari kapsul slow release ditanamkan subkutan pada permukaan dorsal leher. Hasil penelitian menunjukkan penurunan kolesterol total dan β-lipoprotein 40 dan 42%, masing-masing. Penulis menyimpulkan bahwa ALA menunjukkan efek perlindungan dalam pencegahan lipid darah dan aterosklerosis. Penelitian ini oleh Shih (36) tetap sebagai salah satu dari hanya baru-baru ini dalam uji in vivo pengujian hasil utama ALA terhadap pembentukan aterosklerosis. Walaupun model Shih aterosklerosis pada aorta dari puyuh dianggap karakteristik penyakit manusia, hati-hati dalam ekstrapolasi hasil ini harus diterapkan sampai mereka didukung oleh studi hewan lain.

Baru-baru ini, Ford et al. (37) mempelajari efek dari evening primrose suplemen minyak dan suplemen ALA pada berbagai parameter lipid dan hemostatik dalam kontrol dan tikus diabetes selama 2 minggu. Suplementasi dengan ALA pada 300 mg / (kg berat badan · d) menyebabkan penurunan konsentrasi trigliserida plasma pada tikus diabetes. Namun, kadar kolesterol dan HDL-kolesterol tidak berbeda. Penurunan trigliserida plasma mungkin bisa memfasilitasi meningkatkan fungsi endotel, yang bisa membuktikan bermanfaat dalam CVD dan, karenanya, menjamin studi lebih lanjut (37). Hasil ini konsisten dengan penelitian sebelumnya (38), di mana suplemen ALA diberikan melalui IP injeksi 7,5 mg / (100 g berat badan · d) untuk 9 d menimbulkan penurunan 45% pada konsentrasi trigliserida.
Hipertensi.

Vasdev et al. (39) menentukan apakah suplementasi ALA bisa menurunkan tekanan darah pada tikus hipertensi spontan (SHR). Nonhypertensive, SHR kontrol dan tikus SHR-ditambah diberi makan ALA pada 500 mg / kg pakan selama 9 minggu. Hasil penelitian menunjukkan tidak ada efek ALA terhadap berat badan selama suplementasi, bagaimanapun, suplementasi melakukan hipertensi menipiskan diukur dengan metodologi manset ekor. Para penulis berspekulasi bahwa ALA meningkatkan kelompok sulfydral bebas dari kalsium saluran yang mengarah ke penurunan cystolic kalsium, tonus pembuluh darah gratis dan hipertensi (39). Demikian pula, Midaoui dan Champlain (40) melaporkan hipertensi yang diinduksi oleh penambahan 10% minum d-glukosa baik diet kontrol atau diet ALA-ditambah (500 mg / kg pakan). Feeding dengan larutan glukosa saja peningkatan tekanan darah sistolik rata-rata dari 166 mm Hg setelah 3 minggu (40). Namun, suplementasi dengan ALA dilemahkan kenaikan ini memungkinkan ALA hewan untuk menjaga tekanan darah nilai sama dengan mereka yang tidak menerima hipertensi diinduksi glukosa. Para penulis mendalilkan bahwa efek antihipertensi ALA berhubungan dengan redaman stres oksidatif di pembuluh aorta dan pelestarian aktivitas glutation peroksidase dalam plasma tikus yang diobati glukosa.
Bagian SectionNext Sebelumnya
ALA: Pertanyaan Sisa.

Literatur tentang ALA menggambarkan suatu senyawa alami yang kuat yang memunculkan berbagai manfaat kesehatan pada hewan dan manusia. Namun, ada tidak adanya temuan yang konsisten dalam literatur yang ada dan beberapa pertanyaan tetap. Pertama, terdapat masalah bentuk ALA untuk digunakan sebagai suplemen, R, S atau campuran rasemat dari dua. Tidak ada bukti yang meyakinkan mendukung penggunaan satu rumusan di atas yang lain. Kedua, perbedaan tetap mengenai dosis terapi. Penelitian ditinjau di sini mencakup dosis mungkin mulai 200-1800 mg / d pada manusia tanpa konsensus mengenai dosis optimum. Dari ulasan ini sulit untuk menentukan dosis yang akan mencapai batas fungsional yang diperlukan untuk menghasilkan efek menguntungkan sebagian besar waktu. Terakhir, metode suplementasi tidak boleh luput dari perhatian. Studi ditinjau telah menunjukkan suplementasi ALA menggunakan tablet, bubuk atau larutan cair diberikan secara oral, sebagai infus IV, sebagai suntikan subkutan sebagai IP dan implan. Oleh karena itu, untuk memberikan efek menguntungkan optimal untuk pengobatan stres oksidatif dan / atau penyakit kronis menjadi penting untuk mempertimbangkan jenis ALA digunakan sebagai suplemen, dosis yang diberikan dan metode suplementasi digunakan untuk mendapatkan efek yang diinginkan.
Bagian SectionNext Sebelumnya
Kesimpulan.

Salah satu ide nontradisional pertama tentang hubungan antara makanan dan kesehatan adalah hipotesis bahwa nutrisi antioksidan dapat melindungi terhadap penyakit kronis. Literatur telah ditetapkan dengan jelas sifat antioksidan ALA dan bidang-bidang penting menunjukkan obat yang dapat digunakan. Dengan memahami manfaat kesehatan dari senyawa alam, ilmu pasti bisa menentukan cara menempatkan senyawa untuk digunakan baik dalam suatu populasi. Data yang disajikan di sini menjelaskan cara dengan mana ALA dapat mempengaruhi profil risiko CVD melalui tindakan menguntungkan pada oksidasi LDL, profil lemak darah, pembentukan plak dan hipertensi. Semua manfaat tersebut harus dipertimbangkan dengan cermat kurangnya konsensus mengenai metode bentuk, dosis dan suplemen yang paling tepat untuk ALA.

Yang tersisa sekarang adalah untuk pelaksanaan pedoman wajar dan sesuai bagi masyarakat untuk mengikuti mengenai suplementasi dengan ALA. Misalnya, ada kebutuhan untuk menentukan apa dosis yang bermanfaat sebagai tambahan untuk hidup sehat dan apa dosis yang terlalu banyak. Pedoman yang ditetapkan dalam ALA saat ini tersedia dalam neutraceutical dan pasar produk kesehatan alami, penjamin perhatian profesional kesehatan 'dalam rangka untuk melindungi kesehatan dan kesejahteraan masyarakat.
  

(Putri Ashary M)