Suplementasi Antioksidan Meningkatkan Risiko Kanker Kulit
pada Wanita tapi tidak di MEN1
Serge Hercberg2, 3, *, Khaled Ezzedine2, 4, Christiane Guinot5, 6, Paul Preziosi2,
Pilar Galan2,
Bertrais2 Sandrine, Carla Estaquio2, Serge Briançon7, Alain Favier8, Julie Latreille5, dan Denis Malvy9
2UMR U557 Inserm/U1125 Inra/EA3200 CNam / Univ Paris 13, Bobigny, Prancis 93.017, 3Unité de Surveillance et d'Epidémiologie Nutritionnelle, Centre de Recherche en Nutrisi Humaine Ile-de-France UFR SMBH Paris 13, Bobigny, Prancis 93.017; 4Department of Dermatology, University Hospital Erasme, Université Libre de Bruxelles, Bruxelles, Belgia 1070, 5Biometrics dan Epidemiology Unit, CE.RIES, Neuilly sur Seine, Prancis 92.521, 6Computer Science Laboratory, Ecole Polytechnique, Université de Tours, Tours, Prancis 37200; 7EA 3444, Ecole de Sante Publique, Epidémiologie Clinique, Faculté de Medecine, CHU Nancy, Prancis 54.035, 8Laboratoire lesi des Acides Nucléiques, UMR CNRS-CEA-UJF 5046, Grenoble, Prancis 38000, dan 9EA 3677 dan Pusat René-Labusquière (Kedokteran Tropis dan International Cabang Kesehatan), Université Victor Segalen Bordeaux 2 dan Departemen of Internal Medicine dan Penyakit Tropis, Universitas Rumah Sakit Pusat, Bordeaux, Prancis 33076
Bertrais2 Sandrine, Carla Estaquio2, Serge Briançon7, Alain Favier8, Julie Latreille5, dan Denis Malvy9
2UMR U557 Inserm/U1125 Inra/EA3200 CNam / Univ Paris 13, Bobigny, Prancis 93.017, 3Unité de Surveillance et d'Epidémiologie Nutritionnelle, Centre de Recherche en Nutrisi Humaine Ile-de-France UFR SMBH Paris 13, Bobigny, Prancis 93.017; 4Department of Dermatology, University Hospital Erasme, Université Libre de Bruxelles, Bruxelles, Belgia 1070, 5Biometrics dan Epidemiology Unit, CE.RIES, Neuilly sur Seine, Prancis 92.521, 6Computer Science Laboratory, Ecole Polytechnique, Université de Tours, Tours, Prancis 37200; 7EA 3444, Ecole de Sante Publique, Epidémiologie Clinique, Faculté de Medecine, CHU Nancy, Prancis 54.035, 8Laboratoire lesi des Acides Nucléiques, UMR CNRS-CEA-UJF 5046, Grenoble, Prancis 38000, dan 9EA 3677 dan Pusat René-Labusquière (Kedokteran Tropis dan International Cabang Kesehatan), Université Victor Segalen Bordeaux 2 dan Departemen of Internal Medicine dan Penyakit Tropis, Universitas Rumah Sakit Pusat, Bordeaux, Prancis 33076
Abstrak
Penelitian ini
bertujuan untuk menguji apakah suplementasi dengan kombinasi vitamin
antioksidan dan mineral bisa mengurangi risiko kanker kulit (SC). Ini dilakukan
dalam rangka Suplementasi dalam Vitamin dan Mineral Antioksidan studi, acak,
tersamar ganda, plasebo-terkontrol, percobaan pencegahan primer menguji
kemanjuran dosis gizi antioksidan dalam mengurangi kejadian kanker dan penyakit
jantung iskemik pada umumnya populasi. Dewasa Perancis (7876 perempuan dan 5141
laki-laki) secara acak mengambil kapsul sehari oral antioksidan (120 mg vitamin
C, 30 mg vitamin E, 6 mg β-karoten, 100 mg selenium, dan 20 mg seng) atau
plasebo. Waktu rata-rata tindak lanjut adalah 7,5 y. Sebanyak 157 kasus dari
semua jenis SC dilaporkan, dari mana 25 adalah melanoma. Karena efek
antioksidan pada insiden SC bervariasi menurut jenis kelamin, laki-laki dan
perempuan dianalisis secara terpisah. Pada wanita, kejadian SC lebih tinggi
pada kelompok antioksidan [rasio hazard yang disesuaikan (adjusted HR) = 1.68,
P = 0.03]. Sebaliknya, pada pria, kejadian tidak berbeda antara kelompok
perlakuan 2 (HR yang disesuaikan = 0,69, P = 0,11). Meskipun sejumlah kecil
kejadian, kejadian melanoma juga lebih tinggi pada kelompok antioksidan untuk
wanita (HR yang disesuaikan = 4,31, P = 0,02). Insiden nonmelanoma SC tidak
berbeda antara antioksidan dan kelompok plasebo (HR yang disesuaikan = 1,37, P
= 0,22 untuk wanita dan disesuaikan HR = 0,72, P = 0,19 untuk pria). Temuan
kami menunjukkan bahwa suplementasi antioksidan mempengaruhi kejadian SC
diferensial pada pria dan wanita.
Bagian SectionNext Sebelumnya
Pengantar
Kanker kulit melanoma dan nonmelanoma (SC), 10 karsinoma sel skuamosa yaitu (SCC) dan karsinoma sel basal (KSB), adalah bentuk paling umum dari keganasan pada populasi Kaukasia (1) dan paparan sinar matahari dianggap risiko didirikan utama Faktor untuk semua 3 jenis tumor (2). Populasi yang menua, eksposur lebih intens terhadap sinar UV karena penipisan lapisan ozon, dan kebiasaan paparan sinar matahari akan muncul untuk mendukung insiden yang lebih tinggi keganasan kulit (3).
Sejumlah penelitian telah menunjukkan peran spesies oksigen reaktif, juga disebut radikal bebas, pada kulit karsinogenesis dan efek perlindungan potensi antioksidan (4). Pembentukan radikal bebas dalam kulit dapat ditingkatkan oleh radiasi UV. Sistem kulit memiliki saling terkait sistem pertahanan antioksidan yang sangat efisien untuk menangkal UV-diinduksi stres oksidatif. Namun, paparan berlebihan sinar matahari atau sumber sinar UV dapat membanjiri kapasitas antioksidan kulit. Sebuah strategi berpotensi menarik untuk mencegah kerusakan paparan sinar UV bisa untuk meningkatkan sistem antioksidan endogen dengan asupan oral vitamin antioksidan dan mineral. Meskipun uji klinis telah menunjukkan temuan yang kontradiktif (5-7), pil antioksidan oral telah direkomendasikan untuk pencegahan sunburns dan seharusnya photoprotective properti mereka.
Secara khusus, telah menyarankan bahwa nutrisi seperti β-karoten, asam askorbat, vitamin E, selenium, dan seng dapat mencegah efek berbahaya seperti paparan sinar UV karena kemampuan antioksidan (8). Uji klinis menguji dampak suplemen dengan dosis tinggi antioksidan selama periode lama, namun, gagal untuk mengungkapkan efek menguntungkan pada kejadian SC (9,10). Misalnya, Pencegahan Gizi sidang Cancer, sebuah, percobaan klinis acak double-blind, dirancang untuk menguji apakah selenium (200 mg / d) dapat mencegah nonmelanoma SC (NMSC) pada 1312 orang dengan sejarah individu dari SC direkrut dalam Amerika Serikat bagian timur. Analisis awal, yang dilakukan setelah 6,4 y intervensi, menunjukkan hubungan terbalik yang signifikan antara suplementasi dan semua jenis kejadian kanker (10). Namun, analisis selanjutnya menemukan efek perlindungan dari suplementasi selenium pada semua jenis kejadian kanker menjadi dilemahkan (11). Anehnya, analisa terakhir yang dilakukan setelah 13 y suplementasi menyatakan adanya hubungan antara suplementasi selenium dan peningkatan risiko NMSC (12).
Ada beberapa bukti bahwa kombinasi antioksidan mungkin memiliki efek pembilasan bebas lebih kuat radikal daripada molekul individu, karena saling melengkapi dan sinergi dalam mekanisme mereka tindakan (13). Selain itu, keterkaitan metabolisme juga ada antara nutrisi antioksidan dengan perlindungan saling menguntungkan dan regenerasi.
The Suplementasi Vitamin dan Antioksidan dalam studi Mineral (SU.VI.MAX) adalah sidang utama pencegahan yang dirancang untuk menilai apakah suplemen setiap hari dengan vitamin antioksidan dan mineral, pada dosis gizi, dapat mengurangi timbulnya penyakit kronis yang paling umum di industri negara menyebabkan kematian dini, kanker, dan penyakit jantung iskemik pada pria paruh baya dan wanita. Sebuah double-blind, acak, terkontrol plasebo desain digunakan untuk membandingkan hasil jangka menengah (5-10 y) pada subyek yang menerima suplementasi antioksidan atau tidak. Kerangka penelitian SU.VI.MAX memungkinkan data yang akan dikumpulkan sehubungan dengan penanda stres oksidatif dan dengan demikian memberikan kesempatan untuk mempelajari hubungan antara efek antioksidan yang berkaitan dengan intervensi dan kejadian kanker.
Tujuan kami adalah untuk menguji, dalam konteks studi SU.VI.MAX, dampak dari kombinasi nutrisi antioksidan terhadap kejadian melanoma dan NMSC dalam sampel besar individu setengah baya dari populasi umum Perancis.
Bagian SectionNext Sebelumnya
Pengantar
Kanker kulit melanoma dan nonmelanoma (SC), 10 karsinoma sel skuamosa yaitu (SCC) dan karsinoma sel basal (KSB), adalah bentuk paling umum dari keganasan pada populasi Kaukasia (1) dan paparan sinar matahari dianggap risiko didirikan utama Faktor untuk semua 3 jenis tumor (2). Populasi yang menua, eksposur lebih intens terhadap sinar UV karena penipisan lapisan ozon, dan kebiasaan paparan sinar matahari akan muncul untuk mendukung insiden yang lebih tinggi keganasan kulit (3).
Sejumlah penelitian telah menunjukkan peran spesies oksigen reaktif, juga disebut radikal bebas, pada kulit karsinogenesis dan efek perlindungan potensi antioksidan (4). Pembentukan radikal bebas dalam kulit dapat ditingkatkan oleh radiasi UV. Sistem kulit memiliki saling terkait sistem pertahanan antioksidan yang sangat efisien untuk menangkal UV-diinduksi stres oksidatif. Namun, paparan berlebihan sinar matahari atau sumber sinar UV dapat membanjiri kapasitas antioksidan kulit. Sebuah strategi berpotensi menarik untuk mencegah kerusakan paparan sinar UV bisa untuk meningkatkan sistem antioksidan endogen dengan asupan oral vitamin antioksidan dan mineral. Meskipun uji klinis telah menunjukkan temuan yang kontradiktif (5-7), pil antioksidan oral telah direkomendasikan untuk pencegahan sunburns dan seharusnya photoprotective properti mereka.
Secara khusus, telah menyarankan bahwa nutrisi seperti β-karoten, asam askorbat, vitamin E, selenium, dan seng dapat mencegah efek berbahaya seperti paparan sinar UV karena kemampuan antioksidan (8). Uji klinis menguji dampak suplemen dengan dosis tinggi antioksidan selama periode lama, namun, gagal untuk mengungkapkan efek menguntungkan pada kejadian SC (9,10). Misalnya, Pencegahan Gizi sidang Cancer, sebuah, percobaan klinis acak double-blind, dirancang untuk menguji apakah selenium (200 mg / d) dapat mencegah nonmelanoma SC (NMSC) pada 1312 orang dengan sejarah individu dari SC direkrut dalam Amerika Serikat bagian timur. Analisis awal, yang dilakukan setelah 6,4 y intervensi, menunjukkan hubungan terbalik yang signifikan antara suplementasi dan semua jenis kejadian kanker (10). Namun, analisis selanjutnya menemukan efek perlindungan dari suplementasi selenium pada semua jenis kejadian kanker menjadi dilemahkan (11). Anehnya, analisa terakhir yang dilakukan setelah 13 y suplementasi menyatakan adanya hubungan antara suplementasi selenium dan peningkatan risiko NMSC (12).
Ada beberapa bukti bahwa kombinasi antioksidan mungkin memiliki efek pembilasan bebas lebih kuat radikal daripada molekul individu, karena saling melengkapi dan sinergi dalam mekanisme mereka tindakan (13). Selain itu, keterkaitan metabolisme juga ada antara nutrisi antioksidan dengan perlindungan saling menguntungkan dan regenerasi.
The Suplementasi Vitamin dan Antioksidan dalam studi Mineral (SU.VI.MAX) adalah sidang utama pencegahan yang dirancang untuk menilai apakah suplemen setiap hari dengan vitamin antioksidan dan mineral, pada dosis gizi, dapat mengurangi timbulnya penyakit kronis yang paling umum di industri negara menyebabkan kematian dini, kanker, dan penyakit jantung iskemik pada pria paruh baya dan wanita. Sebuah double-blind, acak, terkontrol plasebo desain digunakan untuk membandingkan hasil jangka menengah (5-10 y) pada subyek yang menerima suplementasi antioksidan atau tidak. Kerangka penelitian SU.VI.MAX memungkinkan data yang akan dikumpulkan sehubungan dengan penanda stres oksidatif dan dengan demikian memberikan kesempatan untuk mempelajari hubungan antara efek antioksidan yang berkaitan dengan intervensi dan kejadian kanker.
Tujuan kami adalah untuk menguji, dalam konteks studi SU.VI.MAX, dampak dari kombinasi nutrisi antioksidan terhadap kejadian melanoma dan NMSC dalam sampel besar individu setengah baya dari populasi umum Perancis.
Subjek dan Metode
Setting dan desain penelitian.
Detail mengenai alasan studi, desain, metode, dan sampel penelitian dari percobaan SU.VI.MAX telah dilaporkan sebelumnya (14,15). Secara singkat, target populasi adalah sampel orang dewasa berusia 35-60 y untuk wanita dan 45-60 y untuk pria direkrut dari masyarakat umum Perancis di Perancis. Sampel demikian tidak dibatasi untuk subyek berisiko tinggi. Subyek terdaftar harus "menyatakan diri bebas dari patologi parah yang mungkin membatasi partisipasi 8 y termasuk kanker dan penyakit kardiovaskular." Penelitian SU.VI.MAX menggunakan acak, tersamar ganda, desain terkontrol plasebo. Para peserta secara acak untuk mengambil kapsul yang mengandung kombinasi antioksidan [120 mg vitamin C (natrium askorbat), 30 mg vitamin E (dl-α-tokoferol), 6 mg β-karoten, selenium 100 mg (selenium yang diperkaya ragi) , dan 20 mg seng (seng glukonat)] atau plasebo dalam sebuah kapsul harian tunggal oral. Studi kohort dikelompokkan berdasarkan jenis kelamin, kelompok usia, kebiasaan merokok, dan daerah tempat tinggal. Alokasi pengobatan acak dilakukan oleh blok-generasi urutan dikelompokkan berdasarkan jenis kelamin dan kelompok umur. Subyek dirawat selama masa tindak lanjut.
Penelitian SU.VI.MAX disetujui oleh komite etika medis (Comité Consultatif pour la Protectiondes Personnes peserta à la Recherche Biomédicale n ° 706) dari Paris-Cochin, dan Komite Nasional untuk Perlindungan Privasi dan Kebebasan Sipil Comité National Informatique et Liberté (n ° 334.641), yang menganjurkan bahwa semua informasi medis bersifat rahasia dan anonim. Para peserta menandatangani formulir informed consent yang memungkinkan para peneliti untuk melakukan tes skrining untuk mengidentifikasi kanker atau penyakit jantung dan menyampaikan hasil-hasilnya kepada dokter mereka.
Tindak lanjut dari para peserta.
Para peserta menjalani kunjungan medis tahunan, yang terdiri dalam tahun alternatif baik mengambil sampel darah atau pemeriksaan klinis (pemeriksaan fisik, elektrokardiogram, pengukuran tekanan darah, pemeriksaan ketajaman visual, pengukuran antropometri, okultisme pengujian darah fecal untuk mata pelajaran lebih dari 45 y , smear test untuk semua wanita, dan pemeriksaan mammogram untuk wanita di atas 50 tahun). Selain itu, peserta juga diharapkan dapat memberikan informasi bulanan mengenai kepatuhan pengobatan, asupan makanan, dan setiap acara kesehatan dengan menyelesaikan kuesioner terkomputerisasi. Dengan tidak adanya kontak bulanan untuk> 6 bulan, atau jika peserta melewatkan kunjungan tahunan, penyelidikan diluncurkan untuk menentukan alasan dan untuk melanjutkan kontak. Jika perlu, penyelidikan dilakukan di antara tetangga dan dokter peserta. Penyebab kematian disediakan oleh keluarga, dokter, atau rumah sakit. Pada akhir percobaan intervensi (1 September 2002), status vital dan kemungkinan penyebab kematian yang dikonfirmasi melalui Kematian Registry Nasional.
Status antioksidan.
Pada awal dan setiap 2 y, 35 mL sampel darah vena setelah 12-h puasa diambil dari masing-masing peserta. Konsentrasi antioksidan dalam darah diukur pada sub-sampel acak dari 1134 subyek dikelompokkan berdasarkan jenis kelamin, usia, kelompok perlakuan, dan lokasi geografis. Semua analisa biokimia dilakukan di laboratorium referensi yang sama. Status vitamin C dievaluasi dengan serum asam askorbat (askorbat) penentuan menggunakan metode otomatis berdasarkan prinsip aliran kontinu tersegmentasi oleh gelembung udara (16). Kadar serum retinol, β-karoten, dan α-tokoferol diukur dengan HPLC menggunakan Biotek-Kontron sistem HPLC (17). Kadar serum seng dan selenium yang ditentukan dengan menggunakan api spektrometri serapan atom (Perkin Elmer 3110 untuk seng dan selenium dan Perkin Elmer 4100 ZL untuk selenium) (18,19).
Endpoint dari percobaan SU.VI.MAX.
Apapun sumber informasi (lihat paragraf di atas pada tindak lanjut), setelah acara dicurigai, semua catatan yang relevan, termasuk hasil tes dan prosedur diagnostik, dikumpulkan dari dokter, rumah sakit, atau langsung dari para peserta. Hasil utama dari percobaan SU.VI.MAX pertama kali fatal dan nonfatal kejadian kardiovaskular utama iskemik dan kejadian kanker pertama selama tindak lanjut. Namun, BCC dan SCC kulit tidak dipertimbangkan dalam hasil kanker sebagaimana didefinisikan dalam protokol penelitian. Setiap acara ini ditinjau oleh komite ahli yang tidak menyadari tugas pengobatan. Dalam kasus peristiwa kanker, ini dipastikan oleh laporan patologi dan ditinjau oleh sebuah komite ahli onkologi [rincian di (14)].
Endpoint analisis SC.
Hasil dari analisis ini adalah acara pertama dari melanoma pada setiap tahap, SCC dan BCC kulit, dan jenis-jenis SC (Klasifikasi Internasional Penyakit, revisi ke-10, Modifikasi Klinis, kode C43, C44, D03, D04). Selain itu, semua SC, yang dipastikan oleh laporan patologi, juga ditinjau oleh komite ahli dermatologists, yang menyadari tugas pengobatan.
Penilaian paparan sinar matahari.
Dua kuesioner pada paparan sinar matahari diberikan kepada peserta pada tahun 1997 dan 2001. Isi dari 2 kuesioner adalah serupa, dengan satu bagian bahwa paparan sinar matahari diselidiki dan perlindungan selama tahun lalu dan bagian lain yang dinilai paparan sinar matahari seumur hidup dan perlindungan (20). Lebih dari 64% dari kuesioner dari survei pertama dikembalikan (4824 perempuan dan 3260 laki-laki). Setelah survei berikutnya, kami mengumpulkan 1.332 kuesioner tambahan (800 perempuan dan 532 laki-laki). Analisis akhir dilakukan pada sub-sampel dari 9293 relawan (3751 pria dan 5542 wanita) yang menjawab pertanyaan berikut (global yang self-assessment) "Bagaimana Anda menggambarkan intensitas paparan kulit Anda untuk matahari selama hidup Anda?" dengan respon tidak ada, ringan, sedang, atau berat. Untuk tujuan analisis ini, tanggapan pendikotomian separah vs moderat, ringan, atau tidak ada. Selain itu, garis lintang tempat tinggal juga diperhitungkan dalam analisis.
Metode statistik.
Semua subjek yang berpartisipasi dalam penelitian SU.VI.MAX dievaluasi dalam analisis ini. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan software SAS versi 8.2 (SAS Institute). Analisis deskriptif dilakukan berdasarkan jenis kelamin dan kelompok perlakuan (univariat dan prosedur FREQ). Variabel kuantitatif dinyatakan sebagai nilai mean ± SD. Dasar karakteristik berarti dibandingkan dengan menggunakan ANOVA (prosedur GLM). Hubungan antara tingkat antioksidan pada awal dinilai dengan menggunakan korelasi Pearson koefisien (prosedur CORR). Persentase pasien mangkir-up masing-masing kelompok perlakuan dibandingkan dengan menggunakan uji Pearson (prosedur FREQ, opsi CHISQ) (21).
Lamanya tindak lanjut untuk setiap peserta didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan sampai terjadinya peristiwa pertama (diagnosis SC, kematian, atau tanggal kontak terakhir). Analisis dilakukan dengan intention-to-treat prinsip.
Proporsi relawan tetap bebas dari acara sejak pengacakan dijelaskan dengan menggunakan kurva survival Kaplan-Meier (22). Hasil analisis terdiri dari perbandingan frekuensi, tes logrank (23), dan proporsional Cox model regresi hazard (24). Model Cox memungkinkan perbandingan pengaruh variabel penelitian yang berbeda, yaitu kelompok perlakuan, usia, status merokok, tinggal lintang, seumur hidup diri dinilai paparan sinar matahari, dan status antioksidan pada awal. Untuk setiap hasil, kami memperkirakan rasio hazard (HR) dengan CI mereka 95%. Pada langkah selanjutnya, kami menguji efek pengobatan mengontrol variabel yang mempengaruhi hasil menggunakan model multivariat untuk menghasilkan disesuaikan HR. Namun, seperti paparan sinar matahari seumur hidup didokumentasikan hanya untuk sub-sampel kohort, item ini tidak bisa dimasukkan dalam analisis multivariat. Selain itu, interaksi istilah antara tingkat masing-masing antioksidan pada awal dan kelompok perlakuan juga diuji. Selanjutnya, untuk memperkirakan efek dari kadar antioksidan pada awal pada setiap hasil dalam antioksidan dan kelompok plasebo, masing-masing model Cox multivariat diperoleh pada langkah terakhir dibangun kembali dalam setiap kelompok perlakuan.
Jumlah peserta diharapkan untuk memungkinkan deteksi 25% perbedaan dalam insiden hasilnya (1-tailed α = 5%; β 1-tailed = 90%).
Hasil
Studi karakteristik sampel.
Sebanyak 13.017 relawan, 7876 perempuan dan 5141 laki-laki, secara acak untuk mengambil kapsul berisi kombinasi antioksidan atau plasebo. Para peserta memasuki sidang antara 12 Oktober 1994 dan 30 April 1995. Selanjutnya, 270 subyek (2%, 115 pada kelompok antioksidan dan 155 pada kelompok plasebo) menarik persetujuan tertulis mereka pada hari dari kunjungan pendaftaran atau dalam 3 d depan, karena mereka tidak bisa memenuhi kendala protokol. Selain itu, 6 subjek dikeluarkan dari penelitian karena mereka tidak jatuh dalam rentang usia tertentu. Aliran peserta dengan kelompok perlakuan ditunjukkan pada Gambar 1. Waktu rata-rata tindak lanjut adalah 7,5 y untuk total 89.441 orang-tahun (44.866 pada kelompok antioksidan dan 44.574 pada kelompok plasebo).
Arus peserta dengan kelompok perlakuan. Persentase yang relatif terhadap jumlah mata pelajaran yang termasuk dalam masing-masing kelompok.
2 kelompok perlakuan tidak berbeda sehubungan dengan asupan kapsul, yang 79% di setiap kelompok perlakuan. Kepatuhan dikonfirmasi pada sub-sampel acak dari ~ 1000 peserta. Dalam mata pelajaran ini, kadar plasma dari penanda biokimia β-karoten, vitamin C, dan selenium secara signifikan meningkat pada kelompok antioksidan 2 dan 7 y setelah pengacakan. Selain itu, kelompok perlakuan 2 berbeda secara signifikan 2 dan 7 y setelah pengacakan terhadap semua tanda kecuali seng serum [rincian di (14,15)].
Kelompok-kelompok antioksidan dan plasebo seimbang untuk sebagian variabel awal, terutama kebiasaan merokok, konsumsi alkohol, status pekerjaan, tingkat pendidikan, status perkawinan, dan BMI (14). Kelompok perlakuan juga seimbang untuk seumur hidup diri dinilai paparan sinar matahari. Pada wanita, frekuensi paparan berat adalah 11,2% pada kelompok plasebo dan 11,1% pada kelompok antioksidan, sedangkan pada pria, itu adalah 11,8% pada kelompok plasebo dan 12,2% pada kelompok antioksidan.
Dalam setiap jenis kelamin, usia kelompok perlakuan yang sebanding, dengan perempuan menjadi 47,1 ± 6,6 y tua dan laki-laki menjadi 51,8 ± 4,7 y tua. Tingkat serum antioksidan tidak berbeda antara kelompok perlakuan pada awal, kecuali untuk selenium (Tabel 1). Namun, kadar serum antioksidan pada awal berbeda secara signifikan antara jenis kelamin. Konsentrasi β-karoten serum berkorelasi dengan kadar serum vitamin C (r = 0,26, P <0,0001) dan vitamin E (r = 0,24, P <0,0001).
Dasar status antioksidan berdasarkan gender dan pengobatan group1
Insiden SC.
Secara keseluruhan, 157 kasus divalidasi SC terjadi pada 81 wanita dan 76 pria. Ini berhubungan dengan 25 melanoma SC (MSC) di 16 perempuan dan 9 laki-laki. Sisanya 132 NMSC diwakili oleh 115 BCC di 57 perempuan dan 58 laki-laki, 13 SCC di 4 perempuan dan 9 laki-laki, dan 4 kasus jenis lain SC, penyakit Bowen yaitu pada 4 wanita (Tabel 2).
Distribusi SC jenis pada perempuan dan laki-laki dalam plasebo dan antioksidan pengobatan groups1
Tingkat kejadian secara keseluruhan dari SC tidak berbeda antara kelompok perlakuan (P = 0,35). Namun, ketika dipisahkan berdasarkan gender, frekuensi SC pada wanita lebih tinggi pada kelompok antioksidan (P = 0,02). Lima puluh satu perempuan dikembangkan SC dalam kelompok antioksidan dibandingkan dengan 30 pada kelompok plasebo. Tidak ada perbedaan dalam frekuensi SC antara kelompok perlakuan pada pria (43 kasus pada kelompok plasebo dan 33 pada kelompok antioksidan, P = 0,25).
Insiden melanoma tidak berbeda antara kelompok perlakuan pada pria (6 kasus pada kelompok plasebo dan 3 kasus dalam kelompok antioksidan, P = 0.51), tetapi lebih tinggi pada kelompok antioksidan pada wanita (3 kasus pada kelompok plasebo dan 13 kasus pada kelompok antioksidan, P = 0,01).
Insiden NMSC tidak berbeda antara kelompok perlakuan baik laki-laki (37 kasus pada kelompok plasebo dan 30 kasus pada kelompok antioksidan, P = 0,39) atau perempuan (27 kasus pada kelompok plasebo dan 38 kasus pada kelompok antioksidan; P = 0,15).
Karena efek diferensial suplemen antioksidan menurut jenis kelamin, semua analisis selanjutnya dilakukan oleh gender.
Variabel yang terkait dengan kejadian semua SC.
Menurut analisis survival aktuaria kejadian kumulatif dari SC, perbedaan antara kelompok perlakuan meningkat secara teratur dari waktu ke waktu pada wanita, dengan insiden yang lebih tinggi pada kelompok antioksidan (logrank tes, P = 0,02) (Gambar 2A). Di antara pria, kejadian SC tidak berbeda antara kelompok perlakuan (logrank tes, P = 0,22). Ini efek diferensial menurut jenis kelamin dikonfirmasi oleh model regresi hazard proporsional Cox, di mana ada interaksi yang signifikan antara gender dan kelompok perlakuan (P = 0,01) selain jenis kelamin dan efek kelompok perlakuan (data tidak ditampilkan). Oleh karena itu, analisis selanjutnya dilakukan untuk masing-masing jenis kelamin terpisah. Cox model regresi hazard proporsional univariat dan multivariat yang dihasilkan untuk jumlah kasus semua SC (Tabel 3). Dalam model, kelompok perlakuan antioksidan univariat (HR = 1,70, P = 0,02), usia yang lebih tua (HR = 1,06, P = 0,0005), dan paparan sinar matahari seumur hidup yang lebih besar (HR = 2.23, P = 0,006) dikaitkan dengan probabilitas yang lebih tinggi pengembangan SC pada wanita. Kelompok perlakuan (HR yang disesuaikan = 1,68, P = 0,02) dan umur (HR yang disesuaikan = 1,06, P = 0,001) tetap dipertahankan sebagai variabel independen dikaitkan dengan risiko kanker dalam model multivariat. Pada pria, usia adalah satu-satunya variabel yang terkait dengan peningkatan risiko kanker diidentifikasi baik dalam univariat atau analisis multivariat (HR = 1,08, P = 0,001 dalam kedua kasus).
Kurva Kaplan-Meier untuk kejadian kumulatif dari kanker kulit: semua jenis kanker kulit (A); kanker kulit nonmelanoma (B), dan kanker kulit melanoma (C). Placebo / wanita: n = 3964; plasebo / laki-laki: n = 2572, antioksidan / wanita: n = 3912, antioksidan / laki-laki: n = 2569. 2 kelompok berbeda dalam kejadian semua SC (P = 0,02, uji logrank) dan kejadian MSC (P = 0,01, uji logrank).
Cox model regresi hazard proporsional untuk SC terjadinya berdasarkan gender
Variabel yang terkait dengan kejadian melanoma.
Analisis survival Aktuaria dari kejadian kumulatif melanoma juga dilakukan (Gambar 2C). Pada wanita, perbedaan antara kelompok perlakuan meningkat secara teratur dari waktu ke waktu, dengan insiden yang lebih tinggi pada kelompok antioksidan (logrank tes, P = 0,01), sedangkan kejadian SC pada pria tidak berbeda antara kedua kelompok (logrank tes, P = 0,31 ). Pada wanita, kelompok perlakuan antioksidan adalah satu-satunya variabel yang terkait dengan probabilitas yang lebih tinggi mengembangkan melanoma di kedua univariat (HR = 4.32, P = 0,02) dan multivariat (disesuaikan HR = 4.31, P = 0.02) proporsional Cox model regresi bahaya (Tabel 4). Tidak ada hubungan seperti itu yang teridentifikasi pada pria.
Cox model regresi hazard proporsional untuk melanoma terjadinya berdasarkan gender
Variabel yang terkait dengan kejadian NMSC.
Menurut analisis survival aktuaria, kelompok perlakuan 2 tidak berbeda dalam hal kejadian kumulatif NMSC baik wanita (logrank tes, P = 0,17) atau laki-laki (logrank tes, P = 0,36) (Gambar 2B). Dalam Cox Model univariat proporsional hazard regresi, usia yang lebih tua (HR = 1,09, P = 0,0001) dan paparan sinar matahari seumur hidup yang lebih besar (HR = 2.19, P = 0,01) secara bermakna dikaitkan dengan probabilitas yang lebih tinggi berkembang SC pada wanita, seperti lebih tua usia pada pria (HR = 1,08, P = 0,003) (Tabel 5). Dalam model multivariat, hanya usia dipertahankan sebagai variabel asosiasi (HR yang disesuaikan = 1,09, P = 0,0001 pada wanita dan HR = 1,08, P = 0,004 pada pria).
Setting dan desain penelitian.
Detail mengenai alasan studi, desain, metode, dan sampel penelitian dari percobaan SU.VI.MAX telah dilaporkan sebelumnya (14,15). Secara singkat, target populasi adalah sampel orang dewasa berusia 35-60 y untuk wanita dan 45-60 y untuk pria direkrut dari masyarakat umum Perancis di Perancis. Sampel demikian tidak dibatasi untuk subyek berisiko tinggi. Subyek terdaftar harus "menyatakan diri bebas dari patologi parah yang mungkin membatasi partisipasi 8 y termasuk kanker dan penyakit kardiovaskular." Penelitian SU.VI.MAX menggunakan acak, tersamar ganda, desain terkontrol plasebo. Para peserta secara acak untuk mengambil kapsul yang mengandung kombinasi antioksidan [120 mg vitamin C (natrium askorbat), 30 mg vitamin E (dl-α-tokoferol), 6 mg β-karoten, selenium 100 mg (selenium yang diperkaya ragi) , dan 20 mg seng (seng glukonat)] atau plasebo dalam sebuah kapsul harian tunggal oral. Studi kohort dikelompokkan berdasarkan jenis kelamin, kelompok usia, kebiasaan merokok, dan daerah tempat tinggal. Alokasi pengobatan acak dilakukan oleh blok-generasi urutan dikelompokkan berdasarkan jenis kelamin dan kelompok umur. Subyek dirawat selama masa tindak lanjut.
Penelitian SU.VI.MAX disetujui oleh komite etika medis (Comité Consultatif pour la Protectiondes Personnes peserta à la Recherche Biomédicale n ° 706) dari Paris-Cochin, dan Komite Nasional untuk Perlindungan Privasi dan Kebebasan Sipil Comité National Informatique et Liberté (n ° 334.641), yang menganjurkan bahwa semua informasi medis bersifat rahasia dan anonim. Para peserta menandatangani formulir informed consent yang memungkinkan para peneliti untuk melakukan tes skrining untuk mengidentifikasi kanker atau penyakit jantung dan menyampaikan hasil-hasilnya kepada dokter mereka.
Tindak lanjut dari para peserta.
Para peserta menjalani kunjungan medis tahunan, yang terdiri dalam tahun alternatif baik mengambil sampel darah atau pemeriksaan klinis (pemeriksaan fisik, elektrokardiogram, pengukuran tekanan darah, pemeriksaan ketajaman visual, pengukuran antropometri, okultisme pengujian darah fecal untuk mata pelajaran lebih dari 45 y , smear test untuk semua wanita, dan pemeriksaan mammogram untuk wanita di atas 50 tahun). Selain itu, peserta juga diharapkan dapat memberikan informasi bulanan mengenai kepatuhan pengobatan, asupan makanan, dan setiap acara kesehatan dengan menyelesaikan kuesioner terkomputerisasi. Dengan tidak adanya kontak bulanan untuk> 6 bulan, atau jika peserta melewatkan kunjungan tahunan, penyelidikan diluncurkan untuk menentukan alasan dan untuk melanjutkan kontak. Jika perlu, penyelidikan dilakukan di antara tetangga dan dokter peserta. Penyebab kematian disediakan oleh keluarga, dokter, atau rumah sakit. Pada akhir percobaan intervensi (1 September 2002), status vital dan kemungkinan penyebab kematian yang dikonfirmasi melalui Kematian Registry Nasional.
Status antioksidan.
Pada awal dan setiap 2 y, 35 mL sampel darah vena setelah 12-h puasa diambil dari masing-masing peserta. Konsentrasi antioksidan dalam darah diukur pada sub-sampel acak dari 1134 subyek dikelompokkan berdasarkan jenis kelamin, usia, kelompok perlakuan, dan lokasi geografis. Semua analisa biokimia dilakukan di laboratorium referensi yang sama. Status vitamin C dievaluasi dengan serum asam askorbat (askorbat) penentuan menggunakan metode otomatis berdasarkan prinsip aliran kontinu tersegmentasi oleh gelembung udara (16). Kadar serum retinol, β-karoten, dan α-tokoferol diukur dengan HPLC menggunakan Biotek-Kontron sistem HPLC (17). Kadar serum seng dan selenium yang ditentukan dengan menggunakan api spektrometri serapan atom (Perkin Elmer 3110 untuk seng dan selenium dan Perkin Elmer 4100 ZL untuk selenium) (18,19).
Endpoint dari percobaan SU.VI.MAX.
Apapun sumber informasi (lihat paragraf di atas pada tindak lanjut), setelah acara dicurigai, semua catatan yang relevan, termasuk hasil tes dan prosedur diagnostik, dikumpulkan dari dokter, rumah sakit, atau langsung dari para peserta. Hasil utama dari percobaan SU.VI.MAX pertama kali fatal dan nonfatal kejadian kardiovaskular utama iskemik dan kejadian kanker pertama selama tindak lanjut. Namun, BCC dan SCC kulit tidak dipertimbangkan dalam hasil kanker sebagaimana didefinisikan dalam protokol penelitian. Setiap acara ini ditinjau oleh komite ahli yang tidak menyadari tugas pengobatan. Dalam kasus peristiwa kanker, ini dipastikan oleh laporan patologi dan ditinjau oleh sebuah komite ahli onkologi [rincian di (14)].
Endpoint analisis SC.
Hasil dari analisis ini adalah acara pertama dari melanoma pada setiap tahap, SCC dan BCC kulit, dan jenis-jenis SC (Klasifikasi Internasional Penyakit, revisi ke-10, Modifikasi Klinis, kode C43, C44, D03, D04). Selain itu, semua SC, yang dipastikan oleh laporan patologi, juga ditinjau oleh komite ahli dermatologists, yang menyadari tugas pengobatan.
Penilaian paparan sinar matahari.
Dua kuesioner pada paparan sinar matahari diberikan kepada peserta pada tahun 1997 dan 2001. Isi dari 2 kuesioner adalah serupa, dengan satu bagian bahwa paparan sinar matahari diselidiki dan perlindungan selama tahun lalu dan bagian lain yang dinilai paparan sinar matahari seumur hidup dan perlindungan (20). Lebih dari 64% dari kuesioner dari survei pertama dikembalikan (4824 perempuan dan 3260 laki-laki). Setelah survei berikutnya, kami mengumpulkan 1.332 kuesioner tambahan (800 perempuan dan 532 laki-laki). Analisis akhir dilakukan pada sub-sampel dari 9293 relawan (3751 pria dan 5542 wanita) yang menjawab pertanyaan berikut (global yang self-assessment) "Bagaimana Anda menggambarkan intensitas paparan kulit Anda untuk matahari selama hidup Anda?" dengan respon tidak ada, ringan, sedang, atau berat. Untuk tujuan analisis ini, tanggapan pendikotomian separah vs moderat, ringan, atau tidak ada. Selain itu, garis lintang tempat tinggal juga diperhitungkan dalam analisis.
Metode statistik.
Semua subjek yang berpartisipasi dalam penelitian SU.VI.MAX dievaluasi dalam analisis ini. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan software SAS versi 8.2 (SAS Institute). Analisis deskriptif dilakukan berdasarkan jenis kelamin dan kelompok perlakuan (univariat dan prosedur FREQ). Variabel kuantitatif dinyatakan sebagai nilai mean ± SD. Dasar karakteristik berarti dibandingkan dengan menggunakan ANOVA (prosedur GLM). Hubungan antara tingkat antioksidan pada awal dinilai dengan menggunakan korelasi Pearson koefisien (prosedur CORR). Persentase pasien mangkir-up masing-masing kelompok perlakuan dibandingkan dengan menggunakan uji Pearson (prosedur FREQ, opsi CHISQ) (21).
Lamanya tindak lanjut untuk setiap peserta didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan sampai terjadinya peristiwa pertama (diagnosis SC, kematian, atau tanggal kontak terakhir). Analisis dilakukan dengan intention-to-treat prinsip.
Proporsi relawan tetap bebas dari acara sejak pengacakan dijelaskan dengan menggunakan kurva survival Kaplan-Meier (22). Hasil analisis terdiri dari perbandingan frekuensi, tes logrank (23), dan proporsional Cox model regresi hazard (24). Model Cox memungkinkan perbandingan pengaruh variabel penelitian yang berbeda, yaitu kelompok perlakuan, usia, status merokok, tinggal lintang, seumur hidup diri dinilai paparan sinar matahari, dan status antioksidan pada awal. Untuk setiap hasil, kami memperkirakan rasio hazard (HR) dengan CI mereka 95%. Pada langkah selanjutnya, kami menguji efek pengobatan mengontrol variabel yang mempengaruhi hasil menggunakan model multivariat untuk menghasilkan disesuaikan HR. Namun, seperti paparan sinar matahari seumur hidup didokumentasikan hanya untuk sub-sampel kohort, item ini tidak bisa dimasukkan dalam analisis multivariat. Selain itu, interaksi istilah antara tingkat masing-masing antioksidan pada awal dan kelompok perlakuan juga diuji. Selanjutnya, untuk memperkirakan efek dari kadar antioksidan pada awal pada setiap hasil dalam antioksidan dan kelompok plasebo, masing-masing model Cox multivariat diperoleh pada langkah terakhir dibangun kembali dalam setiap kelompok perlakuan.
Jumlah peserta diharapkan untuk memungkinkan deteksi 25% perbedaan dalam insiden hasilnya (1-tailed α = 5%; β 1-tailed = 90%).
Hasil
Studi karakteristik sampel.
Sebanyak 13.017 relawan, 7876 perempuan dan 5141 laki-laki, secara acak untuk mengambil kapsul berisi kombinasi antioksidan atau plasebo. Para peserta memasuki sidang antara 12 Oktober 1994 dan 30 April 1995. Selanjutnya, 270 subyek (2%, 115 pada kelompok antioksidan dan 155 pada kelompok plasebo) menarik persetujuan tertulis mereka pada hari dari kunjungan pendaftaran atau dalam 3 d depan, karena mereka tidak bisa memenuhi kendala protokol. Selain itu, 6 subjek dikeluarkan dari penelitian karena mereka tidak jatuh dalam rentang usia tertentu. Aliran peserta dengan kelompok perlakuan ditunjukkan pada Gambar 1. Waktu rata-rata tindak lanjut adalah 7,5 y untuk total 89.441 orang-tahun (44.866 pada kelompok antioksidan dan 44.574 pada kelompok plasebo).
Arus peserta dengan kelompok perlakuan. Persentase yang relatif terhadap jumlah mata pelajaran yang termasuk dalam masing-masing kelompok.
2 kelompok perlakuan tidak berbeda sehubungan dengan asupan kapsul, yang 79% di setiap kelompok perlakuan. Kepatuhan dikonfirmasi pada sub-sampel acak dari ~ 1000 peserta. Dalam mata pelajaran ini, kadar plasma dari penanda biokimia β-karoten, vitamin C, dan selenium secara signifikan meningkat pada kelompok antioksidan 2 dan 7 y setelah pengacakan. Selain itu, kelompok perlakuan 2 berbeda secara signifikan 2 dan 7 y setelah pengacakan terhadap semua tanda kecuali seng serum [rincian di (14,15)].
Kelompok-kelompok antioksidan dan plasebo seimbang untuk sebagian variabel awal, terutama kebiasaan merokok, konsumsi alkohol, status pekerjaan, tingkat pendidikan, status perkawinan, dan BMI (14). Kelompok perlakuan juga seimbang untuk seumur hidup diri dinilai paparan sinar matahari. Pada wanita, frekuensi paparan berat adalah 11,2% pada kelompok plasebo dan 11,1% pada kelompok antioksidan, sedangkan pada pria, itu adalah 11,8% pada kelompok plasebo dan 12,2% pada kelompok antioksidan.
Dalam setiap jenis kelamin, usia kelompok perlakuan yang sebanding, dengan perempuan menjadi 47,1 ± 6,6 y tua dan laki-laki menjadi 51,8 ± 4,7 y tua. Tingkat serum antioksidan tidak berbeda antara kelompok perlakuan pada awal, kecuali untuk selenium (Tabel 1). Namun, kadar serum antioksidan pada awal berbeda secara signifikan antara jenis kelamin. Konsentrasi β-karoten serum berkorelasi dengan kadar serum vitamin C (r = 0,26, P <0,0001) dan vitamin E (r = 0,24, P <0,0001).
Dasar status antioksidan berdasarkan gender dan pengobatan group1
Insiden SC.
Secara keseluruhan, 157 kasus divalidasi SC terjadi pada 81 wanita dan 76 pria. Ini berhubungan dengan 25 melanoma SC (MSC) di 16 perempuan dan 9 laki-laki. Sisanya 132 NMSC diwakili oleh 115 BCC di 57 perempuan dan 58 laki-laki, 13 SCC di 4 perempuan dan 9 laki-laki, dan 4 kasus jenis lain SC, penyakit Bowen yaitu pada 4 wanita (Tabel 2).
Distribusi SC jenis pada perempuan dan laki-laki dalam plasebo dan antioksidan pengobatan groups1
Tingkat kejadian secara keseluruhan dari SC tidak berbeda antara kelompok perlakuan (P = 0,35). Namun, ketika dipisahkan berdasarkan gender, frekuensi SC pada wanita lebih tinggi pada kelompok antioksidan (P = 0,02). Lima puluh satu perempuan dikembangkan SC dalam kelompok antioksidan dibandingkan dengan 30 pada kelompok plasebo. Tidak ada perbedaan dalam frekuensi SC antara kelompok perlakuan pada pria (43 kasus pada kelompok plasebo dan 33 pada kelompok antioksidan, P = 0,25).
Insiden melanoma tidak berbeda antara kelompok perlakuan pada pria (6 kasus pada kelompok plasebo dan 3 kasus dalam kelompok antioksidan, P = 0.51), tetapi lebih tinggi pada kelompok antioksidan pada wanita (3 kasus pada kelompok plasebo dan 13 kasus pada kelompok antioksidan, P = 0,01).
Insiden NMSC tidak berbeda antara kelompok perlakuan baik laki-laki (37 kasus pada kelompok plasebo dan 30 kasus pada kelompok antioksidan, P = 0,39) atau perempuan (27 kasus pada kelompok plasebo dan 38 kasus pada kelompok antioksidan; P = 0,15).
Karena efek diferensial suplemen antioksidan menurut jenis kelamin, semua analisis selanjutnya dilakukan oleh gender.
Variabel yang terkait dengan kejadian semua SC.
Menurut analisis survival aktuaria kejadian kumulatif dari SC, perbedaan antara kelompok perlakuan meningkat secara teratur dari waktu ke waktu pada wanita, dengan insiden yang lebih tinggi pada kelompok antioksidan (logrank tes, P = 0,02) (Gambar 2A). Di antara pria, kejadian SC tidak berbeda antara kelompok perlakuan (logrank tes, P = 0,22). Ini efek diferensial menurut jenis kelamin dikonfirmasi oleh model regresi hazard proporsional Cox, di mana ada interaksi yang signifikan antara gender dan kelompok perlakuan (P = 0,01) selain jenis kelamin dan efek kelompok perlakuan (data tidak ditampilkan). Oleh karena itu, analisis selanjutnya dilakukan untuk masing-masing jenis kelamin terpisah. Cox model regresi hazard proporsional univariat dan multivariat yang dihasilkan untuk jumlah kasus semua SC (Tabel 3). Dalam model, kelompok perlakuan antioksidan univariat (HR = 1,70, P = 0,02), usia yang lebih tua (HR = 1,06, P = 0,0005), dan paparan sinar matahari seumur hidup yang lebih besar (HR = 2.23, P = 0,006) dikaitkan dengan probabilitas yang lebih tinggi pengembangan SC pada wanita. Kelompok perlakuan (HR yang disesuaikan = 1,68, P = 0,02) dan umur (HR yang disesuaikan = 1,06, P = 0,001) tetap dipertahankan sebagai variabel independen dikaitkan dengan risiko kanker dalam model multivariat. Pada pria, usia adalah satu-satunya variabel yang terkait dengan peningkatan risiko kanker diidentifikasi baik dalam univariat atau analisis multivariat (HR = 1,08, P = 0,001 dalam kedua kasus).
Kurva Kaplan-Meier untuk kejadian kumulatif dari kanker kulit: semua jenis kanker kulit (A); kanker kulit nonmelanoma (B), dan kanker kulit melanoma (C). Placebo / wanita: n = 3964; plasebo / laki-laki: n = 2572, antioksidan / wanita: n = 3912, antioksidan / laki-laki: n = 2569. 2 kelompok berbeda dalam kejadian semua SC (P = 0,02, uji logrank) dan kejadian MSC (P = 0,01, uji logrank).
Cox model regresi hazard proporsional untuk SC terjadinya berdasarkan gender
Variabel yang terkait dengan kejadian melanoma.
Analisis survival Aktuaria dari kejadian kumulatif melanoma juga dilakukan (Gambar 2C). Pada wanita, perbedaan antara kelompok perlakuan meningkat secara teratur dari waktu ke waktu, dengan insiden yang lebih tinggi pada kelompok antioksidan (logrank tes, P = 0,01), sedangkan kejadian SC pada pria tidak berbeda antara kedua kelompok (logrank tes, P = 0,31 ). Pada wanita, kelompok perlakuan antioksidan adalah satu-satunya variabel yang terkait dengan probabilitas yang lebih tinggi mengembangkan melanoma di kedua univariat (HR = 4.32, P = 0,02) dan multivariat (disesuaikan HR = 4.31, P = 0.02) proporsional Cox model regresi bahaya (Tabel 4). Tidak ada hubungan seperti itu yang teridentifikasi pada pria.
Cox model regresi hazard proporsional untuk melanoma terjadinya berdasarkan gender
Variabel yang terkait dengan kejadian NMSC.
Menurut analisis survival aktuaria, kelompok perlakuan 2 tidak berbeda dalam hal kejadian kumulatif NMSC baik wanita (logrank tes, P = 0,17) atau laki-laki (logrank tes, P = 0,36) (Gambar 2B). Dalam Cox Model univariat proporsional hazard regresi, usia yang lebih tua (HR = 1,09, P = 0,0001) dan paparan sinar matahari seumur hidup yang lebih besar (HR = 2.19, P = 0,01) secara bermakna dikaitkan dengan probabilitas yang lebih tinggi berkembang SC pada wanita, seperti lebih tua usia pada pria (HR = 1,08, P = 0,003) (Tabel 5). Dalam model multivariat, hanya usia dipertahankan sebagai variabel asosiasi (HR yang disesuaikan = 1,09, P = 0,0001 pada wanita dan HR = 1,08, P = 0,004 pada pria).
Diskusi
Penelitian ini menggambarkan efek dari pengobatan dengan kombinasi nutrisi antioksidan pada kejadian SC selama median follow up waktu 7,5 y. Berbeda dengan sebagian besar uji coba pencegahan primer intervensi yang dilakukan sampai saat ini, yang telah menggunakan dosis farmakologis individu antioksidan (atau pasang antioksidan), penelitian ini menggunakan kombinasi mineral dan vitamin antioksidan diberikan pada dosis yang umum digunakan sebagai suplemen gizi dalam Eropa negara.
Hasil kami menunjukkan bahwa pengaruh suplementasi antioksidan terhadap kejadian SC bervariasi menurut jenis kelamin. Insiden semua jenis SC dan melanoma lebih tinggi pada kelompok wanita yang menerima suplementasi antioksidan dibandingkan dengan kelompok plasebo. Efek seperti tidak diamati pada pria. Hasil ini dapat dibandingkan dengan hasil utama dari analisis utama uji SU.VI.MAX (14), yang menunjukkan bahwa suplementasi antioksidan dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam kejadian keseluruhan kanker semua situs pada pria tanpa efek pada wanita. Ini harus, bagaimanapun, perlu dicatat bahwa, dalam analisis ini, kejadian SC lebih rendah pada laki-laki menerima antioksidan, walaupun perbedaan ini tidak bermakna secara statistik. Hal ini mungkin mencerminkan underpowering penelitian untuk mendeteksi perbedaan dalam kejadian peristiwa yang relatif langka seperti SC.
Temuan kami mungkin sebagian disebabkan perbedaan gender dalam metabolisme nutrisi. Meskipun dasar molekuler untuk perbedaan ini metabolik buruk ditandai, mungkin hasil dari ekspresi hormon-sensitif gen yang mengkode transporter seluler vitamin dan antioksidan yang terlibat dalam metabolisme karsinogen atau dalam regulasi siklus sel. Sebagai contoh, telah dihipotesiskan bahwa kepentingan relatif status selenium rendah sebagai faktor risiko untuk kanker mungkin berbeda antara pria dan wanita karena faktor seks atau yang berkaitan dengan gender yang mempengaruhi biologi tumor (25).
Perbedaan gender yang tergantung dalam penanganan antioksidan dalam kulit juga dapat menyebabkan efek suplementasi antioksidan pada SC insiden pada wanita. Sebagai contoh, wanita cenderung memiliki konsentrasi yang lebih tinggi antioksidan dalam kulit karena asupan tinggi diet vitamin C dan β-karoten dan adanya reservoir lebih besar dari jaringan adiposa subkutan di mana untuk menyimpan lipofilik antioksidan seperti β-karoten ( 26). Dalam penelitian kami, laki-laki memiliki kadar serum rata-rata secara signifikan lebih rendah dari beberapa antioksidan, terutama β-karoten, daripada wanita. Ini mungkin berhubungan dengan kapasitas beredar β-karoten untuk mencerminkan asupan karotenoid baru atau saat ini dari buah-buahan dan sayuran makanan (14,27), yang mungkin lebih rendah pada laki-laki.
Perbedaan antara hasil dan data eksperimen pada hewan yang telah menyarankan efek anticarcinogenetic antioksidan sehubungan dengan SC dapat dijelaskan oleh perbedaan dalam waktu intervensi. Dalam model hewan kulit karsinogenesis, diet diperkaya antioksidan sebelum penyinaran dengan UV-A atau UV-B, yang mengarah ke efek yang dominan menguntungkan efek perawatan terhadap perlindungan DNA. Sebaliknya, dalam sidang SU.VI.MAX dan studi pencegahan primer terkait, antioksidan hanya diberikan setelah bertahun-tahun paparan sinar matahari atau faktor risiko lain. Pada tahap ini, mungkin terlalu terlambat untuk antioksidan untuk mencegah kerusakan DNA, sedangkan peningkatan paparan antioksidan mungkin memberikan pengaruh negatif pada kekebalan antitumoral, angiogenesis, atau apoptosis. Sebagai contoh, antioksidan telah dilaporkan mengganggu kemampuan limfosit pembunuh alami untuk menghancurkan sel-sel tumor pada hewan model (28). Ini efek yang merugikan terlambat dalam proses penyakit mungkin menjelaskan mengapa kita mengamati efek lebih parah pada melanoma, yang memerlukan kerangka waktu yang lebih lama di mana untuk mengembangkan dibandingkan dengan jenis SC lain dan dianggap akan terutama disebabkan oleh paparan radiasi matahari pada masa bayi. Untuk jenis SC lainnya, efek perlindungan antioksidan sehubungan dengan paparan sinar matahari selama waktu penelitian bisa mengimbangi efek yang merugikan pada perkembangan lesi prakanker yang sudah ada sebelumnya diinduksi sebelum sidang dimulai, yang dapat menjelaskan adanya pengaruh suplementasi antioksidan diamati dalam penelitian kami.
Survei observasional sebelumnya, yang telah mengevaluasi hubungan antara status antioksidan, diperkirakan oleh biomarker serum, dan risiko SC telah menghasilkan hasil yang bertentangan. Beberapa penelitian melaporkan hubungan negatif antara tingkat serum α-tokoferol, karotenoid, atau selenium dan risiko melanoma atau NMSC (29-31), sedangkan yang lain tidak menemukan efek perlindungan tersebut (32-35). Sebaliknya, penelitian di Italia baru-baru ini dari kelompok berbasis masyarakat melaporkan bahwa tingkat kejadian melanoma hampir 4 kali lebih tinggi pada individu yang terpapar asupan selenium tinggi (disediakan oleh air keran) dibandingkan yang tidak terpapar individu (36). Beberapa percobaan besar secara acak mengevaluasi dampak dari suplementasi β-karoten tidak ditemukan adanya efek menguntungkan pada perkembangan SC pada populasi berbasis masyarakat (9,32-34,37,38) atau pada pasien dengan pendahulunya NMSC (39).
Selain itu, beberapa percobaan telah mengevaluasi pengaruh gender terhadap potensi manfaat suplementasi diet dengan antioksidan individu. Misalnya, dalam Pencegahan Gizi penelitian Kanker, analisis data awal menunjukkan bahwa efek menguntungkan dari suplementasi dengan selenium pada insiden semua jenis kanker dibatasi untuk laki-laki, khususnya bagi mereka dengan dasar terendah serum konsentrasi selenium (12) . Diferensial ini efek suplementasi selenium menurut jenis kelamin konsisten dengan hasil sebelumnya studi kasus-kontrol (40) dan studi prospektif yang dilakukan pada semua jenis kanker (41).
Ada beberapa keterbatasan metodologis untuk penelitian ini. Misalnya, BCC terjadinya tidak dianggap sebagai titik akhir primer dalam rangka sidang inti SU.VI.MAX dan analisis kami sehingga sesuai dengan analisis post hoc. Selain itu, ketepatan analisis kejadian melanoma dibatasi oleh sejumlah kecil kasus.
Sebagai kesimpulan, temuan kami menunjukkan bahwa suplementasi diet dengan vitamin dan trace elemen antioksidan mungkin tidak selalu memberikan efek yang menguntungkan. Masalah ini penting, mengingat sejumlah besar pil antioksidan yang dijual di negara-negara tertentu. Hal ini terutama berlaku di kalangan sunseekers dan wanita di negara-negara utara, dimana penggunaan pil tersebut terkenal untuk mencegah kerusakan surya untuk kulit. Dalam hal ini, penelitian kami menunjukkan bahwa asupan rutin nutrisi tersebut, terutama pada dosis yang diambil oleh konsumen suplemen di negara-negara utara, mungkin berhubungan dengan efek berbahaya. Jelas, dosis tinggi nutrisi khusus yang diberikan kepada orang dewasa setengah baya selama beberapa tahun tidak memiliki dampak biologis setara dengan asupan seumur hidup palet luas nutrisi dari diet yang seimbang. Oleh karena itu muncul penting untuk lebih mendefinisikan profil keamanan nutrisi tersebut untuk dapat menilai secara akurat hubungan risiko-manfaat yang terkait dengan penggunaan mereka sebagai suplemen diet.
Penelitian ini menggambarkan efek dari pengobatan dengan kombinasi nutrisi antioksidan pada kejadian SC selama median follow up waktu 7,5 y. Berbeda dengan sebagian besar uji coba pencegahan primer intervensi yang dilakukan sampai saat ini, yang telah menggunakan dosis farmakologis individu antioksidan (atau pasang antioksidan), penelitian ini menggunakan kombinasi mineral dan vitamin antioksidan diberikan pada dosis yang umum digunakan sebagai suplemen gizi dalam Eropa negara.
Hasil kami menunjukkan bahwa pengaruh suplementasi antioksidan terhadap kejadian SC bervariasi menurut jenis kelamin. Insiden semua jenis SC dan melanoma lebih tinggi pada kelompok wanita yang menerima suplementasi antioksidan dibandingkan dengan kelompok plasebo. Efek seperti tidak diamati pada pria. Hasil ini dapat dibandingkan dengan hasil utama dari analisis utama uji SU.VI.MAX (14), yang menunjukkan bahwa suplementasi antioksidan dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam kejadian keseluruhan kanker semua situs pada pria tanpa efek pada wanita. Ini harus, bagaimanapun, perlu dicatat bahwa, dalam analisis ini, kejadian SC lebih rendah pada laki-laki menerima antioksidan, walaupun perbedaan ini tidak bermakna secara statistik. Hal ini mungkin mencerminkan underpowering penelitian untuk mendeteksi perbedaan dalam kejadian peristiwa yang relatif langka seperti SC.
Temuan kami mungkin sebagian disebabkan perbedaan gender dalam metabolisme nutrisi. Meskipun dasar molekuler untuk perbedaan ini metabolik buruk ditandai, mungkin hasil dari ekspresi hormon-sensitif gen yang mengkode transporter seluler vitamin dan antioksidan yang terlibat dalam metabolisme karsinogen atau dalam regulasi siklus sel. Sebagai contoh, telah dihipotesiskan bahwa kepentingan relatif status selenium rendah sebagai faktor risiko untuk kanker mungkin berbeda antara pria dan wanita karena faktor seks atau yang berkaitan dengan gender yang mempengaruhi biologi tumor (25).
Perbedaan gender yang tergantung dalam penanganan antioksidan dalam kulit juga dapat menyebabkan efek suplementasi antioksidan pada SC insiden pada wanita. Sebagai contoh, wanita cenderung memiliki konsentrasi yang lebih tinggi antioksidan dalam kulit karena asupan tinggi diet vitamin C dan β-karoten dan adanya reservoir lebih besar dari jaringan adiposa subkutan di mana untuk menyimpan lipofilik antioksidan seperti β-karoten ( 26). Dalam penelitian kami, laki-laki memiliki kadar serum rata-rata secara signifikan lebih rendah dari beberapa antioksidan, terutama β-karoten, daripada wanita. Ini mungkin berhubungan dengan kapasitas beredar β-karoten untuk mencerminkan asupan karotenoid baru atau saat ini dari buah-buahan dan sayuran makanan (14,27), yang mungkin lebih rendah pada laki-laki.
Perbedaan antara hasil dan data eksperimen pada hewan yang telah menyarankan efek anticarcinogenetic antioksidan sehubungan dengan SC dapat dijelaskan oleh perbedaan dalam waktu intervensi. Dalam model hewan kulit karsinogenesis, diet diperkaya antioksidan sebelum penyinaran dengan UV-A atau UV-B, yang mengarah ke efek yang dominan menguntungkan efek perawatan terhadap perlindungan DNA. Sebaliknya, dalam sidang SU.VI.MAX dan studi pencegahan primer terkait, antioksidan hanya diberikan setelah bertahun-tahun paparan sinar matahari atau faktor risiko lain. Pada tahap ini, mungkin terlalu terlambat untuk antioksidan untuk mencegah kerusakan DNA, sedangkan peningkatan paparan antioksidan mungkin memberikan pengaruh negatif pada kekebalan antitumoral, angiogenesis, atau apoptosis. Sebagai contoh, antioksidan telah dilaporkan mengganggu kemampuan limfosit pembunuh alami untuk menghancurkan sel-sel tumor pada hewan model (28). Ini efek yang merugikan terlambat dalam proses penyakit mungkin menjelaskan mengapa kita mengamati efek lebih parah pada melanoma, yang memerlukan kerangka waktu yang lebih lama di mana untuk mengembangkan dibandingkan dengan jenis SC lain dan dianggap akan terutama disebabkan oleh paparan radiasi matahari pada masa bayi. Untuk jenis SC lainnya, efek perlindungan antioksidan sehubungan dengan paparan sinar matahari selama waktu penelitian bisa mengimbangi efek yang merugikan pada perkembangan lesi prakanker yang sudah ada sebelumnya diinduksi sebelum sidang dimulai, yang dapat menjelaskan adanya pengaruh suplementasi antioksidan diamati dalam penelitian kami.
Survei observasional sebelumnya, yang telah mengevaluasi hubungan antara status antioksidan, diperkirakan oleh biomarker serum, dan risiko SC telah menghasilkan hasil yang bertentangan. Beberapa penelitian melaporkan hubungan negatif antara tingkat serum α-tokoferol, karotenoid, atau selenium dan risiko melanoma atau NMSC (29-31), sedangkan yang lain tidak menemukan efek perlindungan tersebut (32-35). Sebaliknya, penelitian di Italia baru-baru ini dari kelompok berbasis masyarakat melaporkan bahwa tingkat kejadian melanoma hampir 4 kali lebih tinggi pada individu yang terpapar asupan selenium tinggi (disediakan oleh air keran) dibandingkan yang tidak terpapar individu (36). Beberapa percobaan besar secara acak mengevaluasi dampak dari suplementasi β-karoten tidak ditemukan adanya efek menguntungkan pada perkembangan SC pada populasi berbasis masyarakat (9,32-34,37,38) atau pada pasien dengan pendahulunya NMSC (39).
Selain itu, beberapa percobaan telah mengevaluasi pengaruh gender terhadap potensi manfaat suplementasi diet dengan antioksidan individu. Misalnya, dalam Pencegahan Gizi penelitian Kanker, analisis data awal menunjukkan bahwa efek menguntungkan dari suplementasi dengan selenium pada insiden semua jenis kanker dibatasi untuk laki-laki, khususnya bagi mereka dengan dasar terendah serum konsentrasi selenium (12) . Diferensial ini efek suplementasi selenium menurut jenis kelamin konsisten dengan hasil sebelumnya studi kasus-kontrol (40) dan studi prospektif yang dilakukan pada semua jenis kanker (41).
Ada beberapa keterbatasan metodologis untuk penelitian ini. Misalnya, BCC terjadinya tidak dianggap sebagai titik akhir primer dalam rangka sidang inti SU.VI.MAX dan analisis kami sehingga sesuai dengan analisis post hoc. Selain itu, ketepatan analisis kejadian melanoma dibatasi oleh sejumlah kecil kasus.
Sebagai kesimpulan, temuan kami menunjukkan bahwa suplementasi diet dengan vitamin dan trace elemen antioksidan mungkin tidak selalu memberikan efek yang menguntungkan. Masalah ini penting, mengingat sejumlah besar pil antioksidan yang dijual di negara-negara tertentu. Hal ini terutama berlaku di kalangan sunseekers dan wanita di negara-negara utara, dimana penggunaan pil tersebut terkenal untuk mencegah kerusakan surya untuk kulit. Dalam hal ini, penelitian kami menunjukkan bahwa asupan rutin nutrisi tersebut, terutama pada dosis yang diambil oleh konsumen suplemen di negara-negara utara, mungkin berhubungan dengan efek berbahaya. Jelas, dosis tinggi nutrisi khusus yang diberikan kepada orang dewasa setengah baya selama beberapa tahun tidak memiliki dampak biologis setara dengan asupan seumur hidup palet luas nutrisi dari diet yang seimbang. Oleh karena itu muncul penting untuk lebih mendefinisikan profil keamanan nutrisi tersebut untuk dapat menilai secara akurat hubungan risiko-manfaat yang terkait dengan penggunaan mereka sebagai suplemen diet.
(Putri Ashary M)
Tidak ada komentar:
Posting Komentar